ピットの好物はほるもんです in メタボ研究室

本ブログは製薬会社の研究者である筆者が【研究者としてよりよく生きていくための日々の学び】を綴る日記です。世界中の人々の健康に貢献するため、働きたいと考えています。現在、筋骨格系疾患に対応する薬の基礎研究を進行中。人生一度きり、太く、ユニークに生きたいと考えています。

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11/1/08 抄読会 

Xiaocheng C. Dong et al.

Inactivation of Hepatic Foxo1 by Insulin Signaling Is Required for Adaptive Nutrient Homeostasis and Endocrine Growth Regulation.
(Cell Metabolism 8, 65–76, July 2008)


The forkhead transcription factor Foxo1 regulates expression of genes involved in stress resistance and metabolism. To assess the contribution of Foxo1 to metabolic dysregulation during hepatic insulin resistance, we disrupted Foxo1 expression in the liver of mice lacking hepatic Irs1 and Irs2 (DKO mice). DKO mice were small and developed diabetes; analysis of the DKO-liver transcriptome identified perturbed expression of growth and metabolic genes, including increased Ppargc1a and Igfbp1, and decreased glucokinase, Srebp1c, Ghr, and Igf1. Liver-specific deletion of Foxo1 in DKO mice resulted in significant normalization of the DKO-liver transcriptome and partial restoration of the response to fasting and feeding, near normal blood glucose and insulin concentrations, and normalization of body size. These results demonstrate that constitutively active Foxo1 significantly contributes to hyperglycemia during severe hepatic insulin resistance, and that the Irs1/2/PI3K /Akt/Foxo1 branch of insulin signaling is largely responsible for hepatic insulin-regulated glucose homeostasis and somatic growth.

(内容)
・インスリンシグナルによるFoxo1の不活化は栄養の代謝調節と成長に関わることを報告した論文
・インスリン抵抗性による代謝異常にFoxoが関与するかを評価した
・肝特異的にIrs1とIrs2をKO (DKO mice)、加えてFoxoもKOし、TKO miceを作製、解析した
・DKOはdiabetesを発症し、成長障害を呈した
・DKOでみられた症状が肝特異的Foxo欠損(TKO)により改善した
・Irs1/2/PI3K /Akt/Foxo1系はグルコース代謝と成長に関わることを示唆

(コメント)
インスリンシグナルの活性化によりGLUT4が細胞膜表面に移動し、グルコースの取り込みが促進されるというメカニズムは基本知識。この論文では肝特異的にIrs1とIrs2をKOし、インスリン抵抗性を呈するマウスを解析した。加えてFoxoを欠いたTKOも解析した。結果、Irs1/2/PI3K /Akt/Foxo1系はグルコース代謝と脂質代謝、成長に関わる因子の発現もコントロールしていることが可能性が示された。課題はその詳細なメカニズムを明らかにすること。データ全体を眺めているとスキームはわかるが、一つひとつのデータは現象論で、メカニズムは明らかにされていない。



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[ 2008/11/01 19:38 ] 論文 | TB(0) | CM(0)
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プロフィール

山本 大輔

Author:山本 大輔
製薬会社 研究者
保健学博士

1981年長崎県生まれ
2005年臨床検査技師免許取得
2010年神戸大学 博士課程修了
2010年4月より現職

学生時代は下垂体前葉ホルモンの分泌機構や関連因子および栄養素の生体に及ぼす作用について研究していました。現在は内分泌代謝学の視点を基に、抗加齢学の観点から筋骨格系疾患に対応する薬の研究を行っています。

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