ピットの好物はほるもんです in メタボ研究室

本ブログは製薬会社の研究者である筆者が【研究者としてよりよく生きていくための日々の学び】を綴る日記です。世界中の人々の健康に貢献するため、働きたいと考えています。現在、筋骨格系疾患に対応する薬の基礎研究を進行中。人生一度きり、太く、ユニークに生きたいと考えています。

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10/18/08 抄読会 

Naoki Suzuki et al.

NO production results in suspension-induced muscle atrophy through dislocation of neuronal NOS
(J Clin Invest. 2007 September 4; 117(9): 2468–2476)


Forkhead box O (Foxo) transcription factors induce muscle atrophy by upregulating the muscle-specific E3 ubiquitin ligases MuRF-1 and atrogin-1/MAFbx, but other than Akt, the upstream regulators of Foxos during muscle atrophy are largely unknown. To examine the involvement of the dystrophin glycoprotein complex (DGC) in regulation of Foxo activities and muscle atrophy, we analyzed the expression of DGC members during tail suspension, a model of unloading-induced muscle atrophy. Among several DGC members, only neuronal NOS (nNOS) quickly dislocated from the sarcolemma to the cytoplasm during tail suspension. Electron paramagnetic resonance spectrometry revealed production of NO in atrophying muscle. nNOS-null mice showed much milder muscle atrophy after tail suspension than did wild-type mice. Importantly, nuclear accumulation of dephosphorylated Foxo3a was not evident in nNOS-null muscle, and neither MuRF-1 nor atrogin-1/MAFbx were upregulated during tail suspension. Furthermore, an nNOS-specific inhibitor, 7-nitroindazole, significantly prevented suspension-induced muscle atrophy. The NF-κB pathway was activated in both wild-type and nNOS-null muscle during tail suspension. We also show that nNOS was involved in the mechanism of denervation-induced atrophy. We conclude that nNOS/NO mediates muscle atrophy via regulation of Foxo transcription factors and is a new therapeutic target for disuse-induced muscle atrophy.

(内容)
・Foxoは筋特異的ユビキチンリガーゼMuRF1とatrogin-1の発現を亢進し筋委縮を引き起こす。
・筋萎縮時、FoxoはAktによって制御されるが、それ以外の上流制御因子は知られていない。
・DGC(dystrophin glycoprotein complex)の関与。
・後肢懸垂筋萎縮モデル。
・DGCの構成成分neuronal NOS(nNOS)は筋萎縮により、基底膜から細胞質内に局在を変える。
・萎縮した筋ではNO産生が増加
・nNOS nullマウスは筋萎縮の程度がマイルド。
・nNOS nullマウスでは萎縮を誘導しても核内Foxo3aが増加しない。
・さらに、MuRF1とatrogin-1の発現も抑制されている。
・7NIでも同様の結果。
・nNOSは脱神経筋萎縮モデルでもかかわっている。
・disuseタイプの筋萎縮において、nNOS/NOの系からFoxoの核移行増加、MuRF1とatrogin-1の発現を亢進という新たなメカニズム明らかになった。

(コメント)
筋萎縮においてnNOS/NOの関与を示した論文。近年MuRF1とatrogin-1が筋萎縮の主要な原因因子であることがわかってきた。Foxoがこれらを制御していることもおそらくその通りであろう。このメカニズムにnNOS/NOがかかわってくることを示した。今までになかったアプローチ。ただし、nNOS/NO系をブロックしても完全に回復しないことから、他にもメカニズムは存在するのだろう。



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[ 2008/10/20 16:01 ] 論文 | TB(0) | CM(0)
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プロフィール

山本 大輔

Author:山本 大輔
製薬会社 研究者
保健学博士

1981年長崎県生まれ
2005年臨床検査技師免許取得
2010年神戸大学 博士課程修了
2010年4月より現職

学生時代は下垂体前葉ホルモンの分泌機構や関連因子および栄養素の生体に及ぼす作用について研究していました。現在は内分泌代謝学の視点を基に、抗加齢学の観点から筋骨格系疾患に対応する薬の研究を行っています。

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