ピットの好物はほるもんです in メタボ研究室

本ブログは製薬会社の研究者である筆者が【研究者としてよりよく生きていくための日々の学び】を綴る日記です。世界中の人々の健康に貢献するため、働きたいと考えています。現在、筋骨格系疾患に対応する薬の基礎研究を進行中。人生一度きり、太く、ユニークに生きたいと考えています。

スポンサーサイト 

上記の広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。
新しい記事を書く事で広告が消せます。
[ --/--/-- --:-- ] スポンサー広告 | トラックバック(-) | コメント(-)

The glucocorticoid receptor and FOXO1 synergistically activate the skeletal muscle atrophy-associated MuRF1 gene 

Waddell DS et al.

The glucocorticoid receptor and FOXO1 synergistically activate the skeletal muscle atrophy-associated MuRF1 gene.
(Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008 Oct;295(4):E785-97. Epub 2008 Jul 8)


The muscle specific ubiquitin E3 ligase MuRF1 has been implicated as a key regulator of muscle atrophy under a variety of conditions, such as during synthetic glucocorticoid treatment. FOXO class transcription factors have been proposed as important regulators of MuRF1 expression, but its regulation by glucocorticoids is not well understood. The MuRF1 promoter contains a near-perfect palindromic glucocorticoid response element (GRE) 200 base pairs upstream of the transcription start site. The GRE is highly conserved in the mouse, rat, and human genes along with a directly adjacent FOXO binding element (FBE). Transient transfection assays in HepG2 cells and C(2)C(12) myotubes demonstrate that the MuRF1 promoter is responsive to both the dexamethasone (DEX)-activated glucocorticoid receptor (GR) and FOXO1, whereas coexpression of GR and FOXO1 leads to a dramatic synergistic increase in reporter gene activity. Mutation of either the GRE or the FBE significantly impairs activation of the MuRF1 promoter. Consistent with these findings, DEX-induced upregulation of MuRF1 is significantly attenuated in mice expressing a homodimerization-deficient GR despite no effect on the degree of muscle loss in these mice vs. their wild-type counterparts. Finally, chromatin immunoprecipitation analysis reveals that both GR and FOXO1 bind to the endogenous MuRF1 promoter in C(2)C(12) myotubes, and IGF-I inhibition of DEX-induced MuRF1 expression correlates with the loss of FOXO1 binding. These findings present new insights into the role of the GR and FOXO family of transcription factors in the transcriptional regulation of the MuRF1 gene, a direct target of the GR in skeletal muscle.

(内容)
・筋特異的ユビキチンリガーゼMuRF1
・筋萎縮において発現増加
・自己免疫疾患などで使用されるグルココルチコイド長期投与はステロイド性マイオパシー(筋萎縮)を引き起こすことがある
・転写因子FoxoはMuRF1発現のレギュレータとして知られているが、グルココルチコイドによって調節されるかどうか、またその場合のメカニズムは知られていない。
・MuRF1プロモーターには転写開始点より200bp上流にglucocorticoid response element (GRE)に近い配列がある(種による保存性も高い)
・さらに、その配列の直接近傍にはFOXO binding element (FBE)がある
・デキサメサゾンによりglucocorticoid receptor (GR)を活性化させると、MuRF1の転写活性が増強し、Foxoとの共発現ではシナジックな転写活性を示した。
・GRE、FBEに変異を入れることで、この活性は減弱した。
・homodimerを欠いたGRを発現するマウスはデキサメサゾンによるMuRF1発現増加を抑制する
・ChIPアッセイにより内因性MuRF1プロモーターにGR、Foxoが結合することも確認
・GRがMuRF1の転写調節において直接作用する可能性を示した

(コメント)
デキサメサゾンなどのリガンド結合するとGRは核内に移動し転写調節因子として働くことは知られている。MuRF1はGRの直接のターゲットである可能性を示した論文。



FC2ブログランキングに参加中
今日も応援お願いします(●^o^●)



スポンサーサイト
[ 2008/10/04 17:53 ] 論文 | TB(0) | CM(0)
コメントの投稿













管理者にだけ表示を許可する
FC2カウンター
プロフィール

山本 大輔

Author:山本 大輔
製薬会社 研究者
保健学博士

1981年長崎県生まれ
2005年臨床検査技師免許取得
2010年神戸大学 博士課程修了
2010年4月より現職

学生時代は下垂体前葉ホルモンの分泌機構や関連因子および栄養素の生体に及ぼす作用について研究していました。現在は内分泌代謝学の視点を基に、抗加齢学の観点から筋骨格系疾患に対応する薬の研究を行っています。

最新コメント
バロメーター
QRコード
QRコード


上記広告は1ヶ月以上更新のないブログに表示されています。新しい記事を書くことで広告を消せます。